Ex-Federal Agent Machete trauert um seine geliebte, im Drogenkrieg ermordete Sartana, als ihn der Präsident der Vereinigten Staaten auf ein wahres Himmelfahrtskommando schickt: Machete soll den verrückten mexikanischen Kartellboss Mendez ausschalten, der die US-Hauptstadt mit einer Nuklearrakete...
Callahan ist ein regelkonformer Polizist, der sich im Zwiespalt zwischen Beruf und Familie wiederfindet, als sein jüngerer Halbbruder Oyster in einer Barschlägerei versehentlich einen Kontrahenten tötet und anschließend zu fliehen versucht.
